Сущность и значение клинико генеалогического метода

41. Сущность и значение клинико-генеалогического метода, сбор данных для составления родословных, применение генеалогического метода.

Клинико-генеалогический метод является важнейшим, хотя и старейшим методом клинической генетики. Именно с него начинается клинико-

генетическое исследование, которое включает изучение патологических при-

знаков у пробанда, его больных и здоровых родственников. Метод относительно прост и доступен, сущность его заключается в составлении и анализе родословных, что позволяет определить наследственный и ненаследственный характер заболевания (признака), его моногенный или полигенный вариант наследования. Сбор материала для анализа проводят одним из способов – по пробанду или сплошным методом. Выбор метода определяется характером изучаемого признака и его распространенностью в популяции. Если ставится задача изучить редко встречающийся признак, то регистрация семей осуществляется по пробанду. Потенциальные пробанды, являющиеся носителем признака, могут состоять на учете в специализированных лечебных учреждениях.

Если планируется изучить наследственную природу признака, который

имеется у каждого человека, сбор материала проводится сплошным методом. Намечают группу людей, которая может быть изучена (генеральная совокупность), и из нее формируют выборку.

Индивид, с которого начинается исследование, называется пробандом (лицо, обратившееся за медико-генетической консультацией), его родные братья и сестры –сибсы. Каждый член родословной имеет свой символ и шифр, состоящий из двух цифр римская обозначает номер поколения (поколения нумеруют сверху вниз, цифру обычно ставят слева от родословной), арабская – номер индивида при нумерации членов одного поколения последовательно слева направо). Братья и сестры располагаются в

родословной в порядке рождения. В тех случаях, когда супруг не обследован на наличие рассматриваемого признака и его родословная не приводится, можно его не изображать вообще. Все индивиды должны располагаться строго по поколениям в один ряд. «Подвешивание» символа, между

рядами, является грубой ошибкой. Под родословной помещается легенда –

пояснение к условно принятым обозначениям.

Сбор родословной начинается с общих вопросов: ФИО, возраст, национальность пробанда и его родителей, наличие кровно-родственных

браков в родословной между любыми родственниками, выявление больных с одинаковыми патологическими признаками, наличие выкидышей,

мертворождений, ранней гибели детей, случаи рождения детей с врожденными пороками развития, геномными и хромосомными мутациями. Желательно использовать семейный фотоальбом, медицинский архив и др.

Схематическое изображение родословной начинается с пробанда (помечается стрелкой), который обычно располагается в последнем, изучаемом в данной родословной поколении родственников (родословная должна охватывать не менее двух-трех поколений). Затем собираются и обозначаются в родословной сведения о детях пробанда (если это взрослый человек) и его сибсах (с учетом последовательности беременностей и их исходов). Далее собираются данные о кровных родственниках по линии матери: сначала все о матери пробанда, ее сибсах и их детях, затем все о бабушке по линии матери, ее сибсах и их детях и внуках. Если возможно, то собираются сведения о прабабушке пробанда. После этого в такой же последовательности собираются

сведения о кровных родственниках по линии отца.

Завершив сбор анамнестических данных, приступают к детальному

осмотру пробанда. После него проводится генеалогический анализ, заключающийся в определении варианта и типа наследования заболевания (признака). При проведении генеалогического анализа принципиальное значение имеет величина выборки, на основе которой составлена родословная, полнота регистрации носителей признака и их родственников. Необходимо также помнить о фенокопиях заболеваний. Определение типа наследования в конкретной родословной всегда является генетической задачей.

Возможны следующие варианты и типы наследования: моногенное и

полигенное. Наследование моногенных признаков можно подразделить на

наследование по аутосомно-доминантному,аутосомно-рецессивному,

Х-сцепленному доминантному,Х-сцепленному рецессивному,Y-сцепленному

типу, выделяют такжемитохондриальную наследственность.

StudFiles.ru

Генеалогический метод, основные цели, задачи, этапы исследования

В основе генеалогического метода, предложенного в конце XIX века Ф.Гальтоном, лежит составление родословных, на основании выявления всех членов анализируемой семьи, установления степени их родства, и прослеживания того или иного признака в ряду поколений.

Применительно к целям медицинской генетики этот метод часто называют клинико-генеалогическим, так как наибольший интерес исследователей в этой области вызывает изучение сегрегации патологического симптома или болезни. Клинико-генеалогический метод наиболее универсальный и поэтому используется для решения широкого круга задач медицинской генетики. Несмотря на появление новых лабораторных методов, анализ родословных не потерял своей актуальности и успешно применяется для установления наследственного характера признаков и заболеваний. Правильно составленная родословная с выявлением всех членов семьи, установлением между ними родственных связей и оценкой состояния их здоровья позволяет с достаточно высокой вероятностью установить тип наследования и определить пенетрантность и экспрессивность мутантного гена.

Тщательный анализ клинических проявлений заболевания у больных из одной и той же семьи может быть использован при расшифровке механизмов взаимодействия генов. Например, если в семье отмечаются различия в тяжести и особенностях клинических проявлений заболевания с аутосомно-доминантными типом наследования у родителя и потомков, то можно предположить наличие модифицирующего влияния рецессивного аллеля здорового родителя на патологический аллель с доминантным эффектом. Продемонстрируем это на примере родословной, представленной на рисунке.

В данной ядерной семье отец и двое его сыновей страдают заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования, возникновение которого обусловлено мутацией в аллеле гена А, обладающего доминантным эффектом в гетерозиготном состоянии. Второй, рецессивный, аллель, обнаруженный у больного отца, обозначим a 1. Если для данного гена существует система множественных аллелей, то здоровая мать больных сибсов может иметь различное сочетание рецессивных аллелей (в представленной родословной показано, что она имеет аллели а1 и а2). При выявлении различий в клинической картине заболевания у пораженного отца, имеющего генотип Аа1 и его детей с генотипом Аа2 можно предположить наличие модифицирующего влияния аллеля а2 на доминантный аллель А.

Клинико-генеалогический метод демонстрирует генетическую гетерогенность многих заболеваний, например, таких как альбинизм, тугоухость, наследственная моторно-сенсорная нейропатия идругих.

В последние годы возросла роль клинико-генеалогического метода при проведении анализа сцепления локуса заболевания с полиморфными маркерами ДНК. Именно тщательно собранные родословные и идентификация генетического статуса всех ее членов могут быть основой для локализации генов и их последующей идентификации.
Применение клинико-генеалогического метода может быть полезным и при изучении интенсивности мутационного процесса.

Медико-генетическое консультирование немыслимо без клинико-генеалогического метода, поскольку именно он позволяет выявить в родословной лиц, являющихся гетерозиготными носителями мутантного гена, и определить прогноз потомства в семье, где имеется или предполагается рождение ребенка с наследственной патологией.

Клинико-генеалогический метод включает три основных этапа: клиническое обследование, составление родословной и генеалогический анализ.
При составлении родословных принято использовать унифицированные символы, представленные на рисунке. Составление родословной начинается с пробанда (от англ. probe - зондирование), т.е. с лица, первым попавшего в поле зрения исследователя. Чаще всего им оказывается больной или носитель признака, сегрегацию которого необходимо проследить при анализе родословной. Однако им может быть и любой родственник больного, обратившийся за медико-генетической консультацией. Всех детей одной супружеской пары называют сибсами (от англ. аббревиатуры SIBS: Sisters - BrotherS). Если общим у братьев и сестер является только один из родителей, их называют полусибсами. В родословной сибсы располагаются в порядке рождения горизонтально слева направо, начиная со старшего.

При составлении родословной желательно получить сведения о максимальном количестве родственников 3-4 поколений. Чаще всего родословная бывает представлена последовательными, соединенными между собой горизонтальными рядами, однако, втом случае, если членов родословной оказывается очень много, эти ряды могут быть представлены в виде концентрических окружностей. Все члены одного поколения располагаются строго в одном ряду. Ряды поколений обозначают римскими цифрами. Представители одного поколения нумеруются арабскими цифрами, последовательно — слева направо. Таким образом, каждый член родословной имеет свой шифр двоичной системы, например- 1-1,II-1, II-2 и т.д.

Необходимо указывать возраст всех членов родословной, так как некоторые заболевания проявляются в различные периоды жизни, и отмечатьлично обследованных знаком «!». Супруги родственников пробанда, если они здоровы, могут не изображаться. При рассмотрении нескольких признаков прибегают к буквенным или штриховым изображениям внутри символов.

Далее, внизу под родословной записывается легенда (данные о состоянии здоровья родственников, причинах и возрасте смерти и др.) и указывается дата составления этого документа.

Использование клинико-генеалогического метода предполагает плательное клиническое обследование всех членов родословной с целью выявлена у них стертых или атипичных признаков заболевания. Иногда это оказывается возможным только с помощью дополнительных параклинических методов исследования (например, рентгенологических, биохимических, электрофизилогических, морфологических и других). При невозможности обследования всех членов родословной сбор информации о наличии в семье пробанда заболеваний или признаков, указывающих на таковое, можно проводить разными методами. Например, путем опроса или анкетирования. К сожалению, в настоящее время составление родословных представляет собой сложную задачу, вследствие того, что люди зачастую имеют скудные, отрывочные или неточные сведения о своих родственниках и состоянии их здоровья. Все это затрудняет постановку диагноза.

Сбор анамнестических данных проводится по определенной схеме.
1. Сведения о пробанде — анамнез заболевания, включающий начальные признаки и возраст их манифестации, последующее течение болезни; если это ребенок - сведения о раннем психомоторном и последующем умственном и физическом развитии.
2. Данные о сибсах (братьях и сестрах) и родителях пробанда — возраст, здоровы или больны, проведение аналогии с заболеванием пробанда в случае болезни.
3. Сведения о родственниках со стороны матери (родители, их дети, внуки).
4. Сведения о родственниках со стороны отца (родители, их дети, внуки).

Полученные данные записываются в этой последовательности в медико-генетическую карту. Чем больше родственников пробанда будет непосредственно опрошено или обследовано, тем выше шансы на получение более достоверных и полезных сведений, так как наследственные заболевания в семье часто скрываются или неправильно диагностируются. Необходимо внимательно анализировать сообщения об инфекциях и травмах, характер течения которых может указывать на сопутствующее наследственное заболевание или предрасположенность к нему. Важно учитывать генетическую гетерогенность и варьирующую экспрессивность наследственных заболеваний.

При сборе анамнестических данных необходимо выяснять акушерский анамнез у женщин: как протекала беременность, на каком фоне она наступила, подробности о всех случаях спонтанных абортов, мертворождений, наличии бесплодных браков и ранней детской смертности, что наиболее важно при подозрении на хромосомную патологию. Следует отмечать девичьи фамилии женщин и место жительства семьи и предков, национальность, что помогает выявить кровно-родственные браки, которые увеличивают вероятность рождения детей с АР наследственным заболеванием. Если родители пробанда родом из одного небольшого по числу жителей населенного пункта (особенно изолированного геофафически), можно предположить, что они имеют общих предков, а, следовательно, и общие патологические гены (случайный инбридинг).

При составлении родословных необходимо учитывать наличие и характер профессиональных вредностей (особенно для родителей, имеющих детей с врожденными пороками развития или хромосомной патологией), факторов, влияющих на возникновение патологии плода и новорожденного (прием лекарственных препаратов, заболевания матери, воздействие химических и радиационных мутагенов), время их действия (до или во время беременности).

Заключительный этап - анализ родословной - требует хорошего знания критериев типов наследования, которые представлены в наших статьях. Кроме того, необходимо учитывать возможность фенокопий наследственных заболеваний.

21. Наследственность и изменчивость – фундаментальные свойства живого, их диалектическое единство. Общее понятие о генетическом материале и его свойствах: изменение, репарация, передача, реализация генетической информации

Наследственность — свойство клеток или организмов в процессе самовоспроизведения передавать новому поколению способность к определенному типу обмена веществ и индивидуального развития, в ходе которого у них формируется общие признаки и свойства данного типа клеток и видов организмов, а также некоторые индивидуальные особенности родителей. Изменчивость — свойство живых систем приобретать изменения и существовать в различных вариантах. Несмотря на то, что по своим результатам наследственность и изменчивость разнонаправлены, в живой природе эти два фундаментальных свойства образуют неразрывное единство, чем достигается одновременно сохранение в процессе эволюции имеющихся биологически целесообразных качеств и возникновение новых, делающих возможным существование жизни в разнообразных условиях. Таким образом, частичный материал должен обладать способностью к самовоспроизведению, чтобы в процессе размножения передавать наследственную информацию, на основе которой будет осуществлено формирование нового поколения. Для обеспечения устойчивости характеристик в ряду поколений наследственный материал должен сохранять постоянно свою организацию. Также он должен обладать способностью приобретать изменения и воспроизводить их, обеспечивая возможность исторического развития живой материи в имеющихся условиях. Репарация — молекулярное восстановление. Механизм репарации основан на наличие в молекуле ДНК двух комплементарных цепей. Искажение последовательности нуклеотидов в одной из них обнаруживается специфическими ферментами. Затем соответствующий участок удаляется и замещается новым, синтезированным на второй комплементарной цепи ДНК. Каждая хромосома представляет собой группу сцепления, их

studopedia.ru

220. Клинико-генеалогический метод.

Клинико-генеалогический метод включает клиническое обследование членов семьи пациента, обратившегося за консультацией, составление ее родословной и проведение генеалогического анализа. Генеалогический анализ является самым распространенным, наиболее простым и одновременно высоко информативным методом, доступным каждому, кто интересуется своей родословной и историей своей семьи. Он не требует никаких материальных затрат и аппаратуры. Убеждены, что со временем в каждой истории болезни будет представлена родословная пациента, как обязательная часть анамнеза жизни.

Клинико-генеалогический метод был предложен в 1865 году Ф. Гальтоном. Метод основан на прослеживании интересующего нас признака (нормального или патологического) в семье, с указанием родственных связей между отдельными членами этой семьи (составлением родословной).

Клинико-генеалогический метод дает возможность:

- выявлять наследственный характер признака;

- определять тип наследования;

- определять зиготность членов родословной;

- определять особенности взаимодействия генов;

- устанавливать сцепленное наследование и проводить картирование хромосом;

- определять пенетрантность гена;

- изучать закономерности мутирования отдельных генов;

- устанавливать носительство мутантного гена тем или иным членом семьи;

- определять вероятность генетически обусловленных событий и рассчитывать риск наследования патологического гена (признака) при медико-генетическом консультировании.

Клинико-генеалогический метод часто осложняется невозможностью сбора достаточного количества информации из-за малодетности семей, либо из-за прерывания связей между поколениями, отсутствия связей между родственниками, либо по морально-этическим причинам.

Клинико-генеалогический метод лежит в основе медико-генетического консультирования и включает 3 этапа: 1 этап – клиническое обследование; 2 этап – составление родословной; 3 этап – генетический анализ родословной.

Первый этап – клиническое обследование.При составлении родословной сбор сведений о семье начинается с человека, которого называют пробанд (обычно это больной с изучаемым заболеванием или признаком). В сведениях о пробанде указывается анамнез заболевания, включающий начальные признаки и возраст их манифестации, последующее течение болезни; если пробанд – ребенок – сведения о раннем психомоторном и последующим умственном и физическом развитии. Чем больше поколений удается проследить и чем более полно охватить членов родословной при сборе сведений, тем больше вероятность получения достоверных сведений о характере наследования изучаемого признака.

Сбор генетической информации проводится путем опроса, анкетирования, личного собеседования. Опрос начинается обычно с родственников по материнской линии. В родословную вносят сведения о выкидышах, абортах, мертворожденных, бесплодных браках, внебрачных детях и др. При сборе генетической информации о проявлении изучаемого признака ведется краткая запись данных о каждом члене рода с указанием его родства по отношению к пробанду. Обычно указывается фамилия (для женщин девичья фамилия), имя, отчество, дата рождения и смерти. Полученные данные записываются в медико-генетическую карту. При сборе информации необходимо внимательно анализировать сообщения об инфекциях и травмах, следует учитывать гетерогенность и варьирующую экспрессивность наследственных заболеваний. Необходимо выяснять акушерский анамнез, учитывать наличие и характер профессиональных вредностей, возраст, национальность, место жительства семьи, профессию, наличие хронических заболеваний в семье, причину смерти умерших и др. На основании изученных данных составляется анамнез (греч. – anamnesis – воспоминание).

Второй этап – составление родословной.После сбора сведений составляется графическое изображение родословной, для этого используется система символов, предложенная в 1931 году Г. Юстом.

При составлении графического изображения родословной важно соблюдать следующие правила:

Составление родословной начинают с пробанда. Братья и сестры (сибсы)

располагаются в порядке рождения слева направо, начиная со старшего.

1. Все члены родословной располагаются строго по поколениям, в один ряд.

2. Поколения обозначаются римскими цифрами слева от родословной сверху вниз.

3. Арабскими цифрами нумеруется потомство одного поколения (одного ряда) слева направо. Благодаря такой нумерации каждый член семьи имеет свой шифр (например: I-1, I-2, II-2, II-4 и др.)

4. Указывается возраст членов семьи (родословной), в связи с тем, что некоторые болезни проявляются в разные периоды жизни.

5. Отмечаются лично обследованные члены родословной.

Графическое изображение родословной может быть вертикально-горизонтальным или расположенным по кругу (в случае многочисленных данных). Схема родословной сопровождается описанием обозначений под рисунком (легендой).

Третий этап – генетический анализ родословной.Этот этап требует хороших знаний критериев установленных типов наследования. Задача генетического анализа – установление наследственного характера заболевания и типа наследования, выявление гетерозиготных носителей мутационного гена, установление генотипа пробанда и, как заключение, прогнозирование потомства. Анализ родословной рекомендуется проводить в следующей последовательности:

1. Установление, является ли данный признак (заболевание) наследственным. Если признак встречается несколько раз в разных поколениях (имеет семейный характер), то можно предполагать, что признак имеет наследственную природу.

2. Определение типа наследования признака.

во всех ли поколениях и как часто среди членов родословной встречается признак; одинакова ли частота признака у обоих полов и если нет, то у какого пола встречается чаще; детям какого пола передается признак от больного отца и от больной матери; есть ли семьи, в которых от больных родителей рождаются здоровые дети, или, наоборот, от здоровых родителей рождаются больные дети; какая часть потомства имеет наследуемый признак в семьях, где болен один из родителей.

StudFiles.ru

Методы изучения генетики человека

Человек, как вид имеет ряд особенностей, требующих для изучения его генетики разработки и применения специальных методик. К таким особенностям относятся: биосоциальная сущность человека, не разрешающая применение для изучения наследственности и изменчивости классического гибридологического метода генетического анализа; низкая плодовитость; редкая смена поколений, происходящая в среднем через 25-30 лет; наличие в геноме большого числа групп сцепления (23 у женщин и 24 у мужчин); полигенный характер наследования и невозможность стандартизации условий среды, в которых осуществляется экспрессия этих генов.

Человек, как объект генетических исследований, имеет и ряд преимуществ:

- большое количество особей в популяции людей;

- социальный характер человека;

- человек лучше других объектов изучен клинически;

- разработано много методов, позволяющих компенсировать вышеупомянутые трудности изучения.

Для изучения генетики человека разработаны и успешно используются следующие методы: клинико-генеалогический (метод родословных), популяционно-статистический, близнецовый, дерматоглифики и пальмоскопии, цитогенетический, молекулярно-цитогенетические: биохимические, молекулярно-генетические методы и метод генетики соматических клеток. На основании совокупности методов основана пренатальная диагностика наследственных заболеваний. На лабораторных занятиях подробно изучаются клинико-гениалогический, цитогенетический и популяционно-статистический методы, а также статистическое изучение модификационной изменчивости. Для формулировки научно обоснованных выводов необходимо использовать методы биометрии.

Клинико-генеологический метод

Теоретическая часть. Клинико-генеологический метод был предложен в 1865 году Ф. Гальтоном. Метод основан на прослеживании интересующего нас признака (нормального или патологического) в семье, с указанием родственных связей между отдельными членами этой семьи (составлением родословной).

Клинико-генеалогический метод дает возможность:

- выявлять наследственный характер признака;

- определять тип наследования;

- определять зиготность членов родословной;

- определять особенности взаимодействия генов;

- устанавливать сцепленное наследование и проводить картирование хромосом;

- определять пенетрантность гена;

- изучать закономерности мутирования отдельных генов;

- устанавливать носительство мутантного гена тем или иным членом семьи;

Клинико-генеалогический метод лежит в основе медико-генетического консультирования и включает 3 этапа:

1 этап – клиническое обследование;

2 этап – составление родословной;

3 этап – генетический анализ родословной.

Первый этап – клиническое обследование. При составлении родословной сбор сведений о семье начинается с человека, которого называют пробанд (обычно это больной с изучаемым заболеванием или признаком). В сведениях о пробанде указывается анамнез заболевания, включающий начальные признаки и возраст их манифестации, последующее течение болезни; если пробанд – ребенок – сведения о раннем психомоторном и последующим умственном и физическом развитии. Чем больше поколений удается проследить и чем более полно охватить членов родословной при сборе сведений, тем больше вероятность получения достоверных сведений о характере наследования изучаемого признака.

Второй этап – составление родословной. После сбора сведений составляется графическое изображение родословной, для этого используется система символов, предложенная в 1931 году Г. Юстом. (Рис. 1).

При составлении графического изображения родословной важно соблюдать следующие правила:

Составление родословной начинают с пробанда. Братья и сестры (сибсы) располагаются в порядке рождения слева направо, начиная со старшего.
Все члены родословной располагаются строго по поколениям, в один ряд.
Поколения обозначаются римскими цифрами слева от родословной сверху вниз.
Арабскими цифрами нумеруется потомство одного поколения (одного ряда) слева направо. Благодаря такой нумерации каждый член семьи имеет свой шифр (например: I-1, I-2, II-2, II-4 и др.)
Указывается возраст членов семьи (родословной), в связи с тем, что некоторые болезни проявляются в разные периоды жизни.
Отмечаются лично обследованные члены родословной.

Рис. 1 Символы, используемые при составлении родословных

Третий этап – генетический анализ родословной. Этот этап требует хороших знаний критериев установленных типов наследования. Задача генетического анализа – установление наследственного характера заболевания и типа наследования, выявление гетерозиготных носителей мутационного гена, установление генотипа пробанда и , как заключение, прогнозирование потомства.

Анализ родословной рекомендуется проводить в следующей последовательности:

Установление, является ли данный признак (заболевание) наследственным. Если признак встречается несколько раз в разных поколениях (имеет семейный характер), то можно предполагать, что признак имеет наследственную природу.
Определение типа наследования признака. Для этого учитывают:

- во всех ли поколениях и как часто среди членов родословной встречается признак;

- одинакова ли частота признака у обоих полов и если нет, то у какого пола встречается чаще;

- детям какого пола передается признак от больного отца и от больной матери;

- есть ли семьи, в которых от больных родителей рождаются здоровые дети, или наоборот, от здоровых родителей рождаются больные дети;

- какая часть потомства имеет наследуемый признак в семьях, где болен один из родителей.

Наряду с заболеваниями, обусловленными ядерными генами у человека все более изученными становятся заболевания митохондриальные и болезни геномного импритинга. Под генетическим импритингом понимают эпигенетический процесс, приводящий к стойким функциональным различиям экспрессии гомологичных генов, полученных от одного из родителей. Так, например, в настоящее время хорошо известно влияние ряда отцовских и материнских генов на вес плода, степень развития плаценты и другие особенности внутриутробного развития. Наличие генов, подверженных импритингу, четко установлено для хромосом 7,11,15. Предполагают, что такие гены присутствуют и в хромосомах 2, 3, 6, 14 и 20. В настоящее время идентифицировано не менее 30 импритированных генов, часто группирующихся в кластеры, по некоторым данным, таких генов в геноме человека насчитывается не менее 100.

Большой класс составляют болезни экспансии тринуклеотидных повторов. и наследственные болезни обмена.

У человека установлены следующие типы наследования, подчиняющиеся менделеевским закономерностям наследования: аутосомно-рецессивное наследование (АР), аутосомно-доминантное наследование (АД). Болезни с нетрадиционными типами наследования: доминантное, сцепленное с Х хромосомой наследование (ХД), рецессивное, сцепленное с Х хромосомой наследование (ХР), сцепленное с Y хромосомой наследование (YН) и цитоплазматическое наследование (ЦН).

В зависимости от типа наследования родословные выглядят по-разному.

Аутосомно-доминантный тип наследования (АД).При аутосомно-доминантном типе наследования мутантный ген локализован в аутосоме и проявляется в генотипах АА и Аа. Для этого типа наследования характерны: равная вероятность встречаемости данного признака как у мужчин, так и у женщин. Признак прослеживается при достаточном по численности потомстве в каждом поколении по вертикали.

- признак передается одинаково от больных родителей (как матери, так и отца) к детям (Рис. 2);

- у здоровых родителей рождается здоровое потомство;

- у больных родителей может рождаться здоровое потомство;

По аутосомно-доминантному типу наследуются полидактимия (шестипалость), брахидактилия (короткопалость), ахондроплазия (карликовость), синдром Марфана (паучьи пальцы), ангиоматоз сетчатой оболочки, метгемоглобинемия (гемоглобины Бостон, Чикаго), аниридия, глаукома, синдром Ван дер Хеве, врожденный вывих бедра, гиперхолистеринемия, глухонемота (некоторые формы), нейрофиброматоз, подагра, анемия серповидно-клеточная (АД тип с неполным доминированием), ахондроплазия и др.

Рис. 2 Родословная семьи с наследованием синдактилии.

Аутосомно-рецессивный тип наследования (АР). При АР типе наследования мутантный ген проявляет свое действие только в гомозиготном состоянии (аа).

При аутосомно-рецессивном наследовании заболевание (признак0 встречается в родословных редко и не во всех поколениях, при этом вероятность заболевания у мальчиков и девочек одинакова (Рис. 3).

Признак может появиться у детей, родители которых здоровы и являлись гетерозиготными носителями мутантного гена.

Вероятность появления рецессивного потомства возрастает в близкородственных браках, где оба родителя могут быть носителями одного и того же рецессивного аллеля, полученного от общего предка. Рецессивный признак от родителей, как от отца, так и от матери, передается одинаково.

К заболеваниям с аутосомно-рецессивным типом наследования относятся многие болезни обмена веществ, среди которых фенилкетонурия (ФКУ), галактоземия, альбинизм общий, муковисцидоз, акаталазия, алькаптонурия, гидроцефалия, болезнь Вильсона (гепато-церебральная дистрофия), мышечная дистрофия Дюшена (или миопатия), цистинурия болезнь Тея-Сакса и др.

Рис. 3 Родословная семьи с наследованием серповидноклеточности и серповидно-клеточной анемии.

Х-сцепленное рецессивное наследование (ХР). ХР тип наследования характеризуется следующими особенностями: мутантный ген локализован в Х хромосоме и проявляется в генотипе ХаХа у женщин и ХаY у мужчин.

- От здоровых родителей, если мать гетерозиготный носитель, могут родиться больные дети – мальчики; больные мужчины не передают заболевание своим сыновьям, но их дочери становятся гетерозиготными носителями болезни;

- Больные девочки могут родиться только в семьях, где отец болен, а мать гетерозиготна по мутантному гену (Рис. 4).

Рис. 4 Родословная семьи с наследованием гемофилии.

Характерной особенностью родословных при ХР-наследовании является преимущественное проявление признака у гемизиготных (ХаY) мужчин, которые наследуют его от матерей-носителей рецессивного аллеля. Как правило, признак наследуется мужчинами через поколение от деда по материнской линии к внуку. У женщин ХР признак проявляется лишь в гомозиготном состоянии, вероятность чего возрастает в близкородственных браках.

По ХР типу наследуются гемофилия, дальтонизм, альбинизм, ангидрозная эктодермальная дисплазия, ангиокератома, ихтиоз врожденный (большинство форм ихтиоза летальны), пигментный ретинит (ХР форма) и др.

Х-сцепленное доминантное наследование (ХД). ХД тип наследования характеризуется следующими признаками:

- доминантный мутантный аллель локализован в Х хромосоме и может проявляться как в гомозиготном (ХАХА), в гетерозиготном (ХАХа), так и в гемизиготном (хАу) состоянии;

- лица с генотипом ХАХА, ХАХа, ХАY – больны, с генотипом ХаХа, ХаY – здоровы;

- болеют как мужчины, так и женщины, однако больных женщин вдвое больше, чем мужчин;

- заболевание проявляется в каждом поколении;

- если болен отец, то все его дочери будут больны, а сыновья здоровы;

- если мать больна, то вероятность рождения больного ребенка 50%, независимо от пола.

- больными будут дети только тогда, когда болен один из родителей;

- у здоровых родителей все дети будут здоровы (Рис. 5).

Рис. 5 Родословная семьи с наследованием дефекта зубной эмали.

При анализе родословных в ряде случаев очень трудно отличить Х-сцепленный доминантный тип от аутосомно-доминантного типа наследования. Наиболее информативны те семьи, в которых передача заболевания происходит через больных отцов. В этом случае наблюдается избирательное поражение потомков женского пола – все дочери таких больных отцов заболевают, т.к. получат от отца Х-хромосому, несущую патологический ген, а все сыновья будут здоровы, т.к. унаследуют от отца Y-хромосому. Х-сцепленный доминантный тип наследования встречается крайне редко. По ХД типу наследуются фолликулярный кератоз, фосфатемия, коричневая окраска эмали зубов, маторно-сенсорная нейропатия 1 Х-типа (ОМIМ: 302800).

Рис. 6 Родословная семьи с наследованием гипертрихоза ушной раковины.

Y-сцепленный (галандрический) тип наследования. Данный тип наследования характеризуется только прямой передачей признака от отца к сыну (Рис. 6). В настоящее время идентифицировано около 100 генов, локализованных в Y-хромосоме. Большинство из них обусловливают развитие организма по мужскому типу, участвуют в сперматогенезе, в контроле роста тела и зубов. Мутации в некоторых генах приводят к развитию рака яичек, простаты и другим гонадопластомам.

Все гены Y-хромосомы делятся на 3 группы:

Гены псевдоаутосомных областей, идентичные в Х- и Y-хромосомах. Мутации в генах этой группы нарушают конъюгацию геносом (половых хромосом) в мейозе у мужчин, приводят к бесплодию.
Группа включает 10 Х-Y-гомологичных генов, локализованных в некомбинирующих областях Yp иYq. Эти гены экспрессируются во многих тканях и органах, включая яички и простату.
Группа включает 11 Y-специфичных генов, располагающихся в некомбинирующих областях Yp иYq. Продукты этих генов могут играть роль транскрипционных факторов и цитокининовых рецепторов, выполнять функции протеинкиназ и фосфатаз.

Некоторые из этих генов формируют AZF-регион, микроделеции в котором часто приводят к мужскому бесплодию: азооспермии и олигоспермии.

Y-сцепленные заболевания, как правило, возникают вследствии мутаций de novo. Мальчики, которые получили от своего отца мутацию, нарушающую развитие и функционирование мужских гонад, оказываются стерильными и не могут передать ее своему потомству, поэтому родословные с этим признаком оказываются неинформативными.

В целом, Y-хромосома характеризуется высокой нестабильностью, вследствие наличия большого числа различных повторов, мобильных генетических элементов, аберрантной рекомбинации между гомологичными облястями Х- и Y-хромосом или несбалансированного обмена между сестринскими хроматидами Y-хромасомы.

Примерами сцепленного с Y-хромосомой признака является гипертрихоз, синдиктимия.

При цитоплазматическом наследовании (ЦН) признак передается по материнской линии через цитоплазму, т.к. гены, обусловливающие цитоплазматическую наследственность расположены в цитоплазматических молекулах ДНК. Так, например, все митохондрии человека имеют материнское происхождение и получены человеком с материнской яйцеклеткой. При наличии мутации в том или ином количестве митохондрий яйцеклетка может передать мутации ДНК митохондрии своим детям обоего пола. Скорость мутаций в митохондриальной ДНК в 17 раз выше, что обусловливает высокую частоту спорадических случаев митохондриальных заболеваний.

Цитоплазматическая наследственность не подчиняется законам наследования ядерных генов.

Клинические проявления митохондриальных заболеваний характеризуются задержкой физического развития, дисфункцией щитовидной железы, печеночной недостаточностью, миопатиями и кардиомиопатиями и многое другое.

Пенетрантность и экспрессивность. В генетике человека и в медицинской генетике часто выстречаются признаки, которые наследуются по типу неполного доминирования, по типу кодоминирования и по различным типам взаимодействия неаллельных генов.

В процессе онтогенеза не все гены реализуются в признак. Некоторые из них оказываются блокированными другими неаллельными генами, проявлению некоторых признаков неспособствуют, неблагоприятствуют внешние условия. Пробиваемость гена в признак называется пенетрантностью. Пенетрантность отражает частоту фенотипического проявления имеющейся в генотипе генетической информации. Пенетрантность выражается в процентах особей, у которых анализируемый аллель фенотипически проявляется. Пенетрантность может быть полной (100%) и неполной ( 100%). При анализе родословной и составлении генетического прогноза необходимо учитывать значение пенетрантности, установленное для данного признака.

Например: арахнодактилия наследуется как доминантный аутосомный признак с пенетрантностью 30%. Леворукость – рецессивный аутосомный признак с полной пенетрантностью. Определите вероятность проявления обеих аномалий в семье, где оба родителя гомозиготны по обоим парам генов. Какова вероятность появления детей с арахнодактилией?

Решение: А – арахнодактилия, а – нормальная длина пальцев, В – праворукость, в – леворукость.

Родители: мать – АаВв – с арахнодактимией, праворукая; отец – АаВв – с арахнодактимией, праворукий.

Анализ потомства

Формулы фенотипов	Фенотип	В соответствии со IIзаконом Г. менделя			Процент фенотипов при пенетрантности арахнодактилии 30%
		соотношения	%
А-В-	Арахнодактимия, праворукость	9/16	56,25	Арахнодактилия, праворукость 16,875
				Нормальные пальцы, праворукость 39,375
А-вв	Арахнодактимия, леворукость	3/16	18,75	Арахнодактилия, леворукость 5,625
				Нормальные пальцы, леворукость 13,125
ааВ-	Нормальные пальцы, праворукость	3/16	18,75	Нормальные пальцы, праворукость 18,75
аавв	Нормальные пальцы, леворукость	1/16	6,25	Нормальные пальцы, леворукость 6,25

Следовательно, с учетом пенентрантности 30% признака арахнодактилия в семье 5,625% детей будут иметь обе аномалии (18,75%30%=5,625%). Вероятность появления детей с арахнодактимией составляет 22,55 (16,875%+5,625%=22,5%).

Фенотипическое проявление наследственной информации характеризуется показателем, который называется экспрессивность. Экспрессивность характеризует степень выраженности признака и зависит как от дозы соответствующего аллеля гена, так и от факторов среды.

Задание:

Изучите конспекты лекций и литературу по данной теме.
Зарисуйте в тетради систему символов по Г. Юсту, используемых при составлении родословной.
Изучите особенности родословных с различными типами наследования АД, АР, ХД, ХР, YН, ЦН. Зарисовать в тетради родословные с разными типами наследования и провести их анализ.
Запишите в тетрадь и выучите примеры заболеваний с разными типами наследования и их клиническое проявление.
Постройте родословную для анализа наследования хореи Гентингтона – тяжелого наследственного заболевания (обычно болезнь развивается в возрасте более 40-45 лет), используя следующие данные анмнеза: пробанд – здоровый молодой человек, обратившийся в медико-генетическую консультацию в связи с предполагаемой женитьбой. Отец пробанда болен хореей Гентингтона, а мать здорова и имеет здоровых брата, сестру, отца и мать. У отца пробанда имеется здоровый брат пожилого возраста и сестра, страдающая этим заболеванием; их отец (дедушка пробанда) был здоров, а мать (бабушка пробанда) болела хореей. Известно также, что у бабушки пробанда были две здоровые сестры и два больных брата, а ее отец (прадедушка пробанда) также страдал этим заболеванием.

- Определите тип наследования этого заболевания;

- Определите возможные генотипы генотипы родителей пробанда, а также других членов родословной;

- Рассчитайте вероятность того, что сам пробанд является носителем патологического гена и у него появятся признаки заболевания при достижении соответствующего возраста (пенетрантность патологического гена 100%);

- Составьте генетический прогноз потомства пробанда в различных вариантах брака при предполагаемом генотипе пробанда Аа (♀АА х♂ Аа; . ♀Аа х ♂Аа; ♀аа х ♂Аа). Вероятность появления больного потомства выражается в %.

6. Проанализируйте родословную на Рис.4, составленную для семьи, в которой были больные гемофилией. Определите тип наследования патологического признака в семье. Укажите членов семьи, которые являются вероятными носителями мутантного гена. Определите вероятность рождения больных детей в браке индивидуума III-7 и здоровой девушки из семьи, в которой никогда не наблюдалась эта болезнь. Определите вероятность в % рождения больных детей и их пол в случае близкородственного брака индивидуумов III-3 и III-9.

7. Составьте и пронумеруйте родословную схему для анализа миопатии Дюшенна (резко выраженная мышечная слабость, развивающаяся в детском возрасте, которая обычно приводит к ранней смерти), используя следующие данные. Пробанд – здоровая женщина, имеющая двух здоровых дочерей и сына, который страдает миопатией. Муж пробанда здоров, два его брата, сестра и родители тоже здоровы. Старший брат пробанда умер в детстве от миопатии, а другой брат здоров и имеет двух здоровых сыновей и здоровую дочь. Сестра пробанда здорова, но имеет сына, больного миопатией, а также здорового сына и здоровую дочь. Родители пробанда здоровы.

Определите тип наследования патологического признака (болезни) в семье.

Укажите генотипы больных индивидуумов (на схеме можно сделать запись генотипа рядом с символическим изображением соответствующего индивидуума).

Определите членов семьи, являющихся гетерозиготными носителями мутантного гена, и обозначьте их на схеме в соответствии с рекомендациями, приведенными на Рис. 1.

Установите вероятность в % того, что следующий ребенок, который может родиться у пробанда, будет больным (здоровым). Какова вероятность в % того, что больной ребенок окажется мальчик (девочка)?

Рассчитайте вероятность того, что из двух мальчиков, которые могут родиться у пробанда, оба будут больными (оба будут здоровыми). Какова вероятность того, что первый из двух мальчиков будет больным, а второй здоровым (либо наоборот, первый будет здоровым, а второй больным)?.

8. Проведите анализ и постройте генетический прогноз. У человека полидактилия контролируется доминантным геном. Его аллель обусловливает нормальное развитие конечностей. Какова вероятность полидактилии у будущих детей (пенетрантность доминантного гена в данной семье 90%), если:

а) один из супругов гетерозиготен, а у второго нормальнее число пальцев;

б) оба супруга гетерозиготны.

9. Определите вероятность ретинобластомы (ретинобластома – аутосомно-доминантный признак с неполной пенетрантностью, пенетрантность доминантного гена в одних семьях составляет 60%, в других – 90%) среди детей в семьях, где:

а) один из родителей страдает ретинобластомой (пенетрантность в семье 90%);

б) один из родителей страдает ретинобластомой (пенетрантность гена в семье 60%);

в) один из родителей был оперирован по поводу ретинобластомы и в настоящее время здоров (пенетрантность гена в семье 60%);

г) оба родителя здоровы, но отец одного из них умер от ретинобластомы (пенетрантность гена в семье 60%).

10. Дайте генетический прогноз. Витилиго наследуется как аутосомно-доминантный признак с неполной пенетрантностью. Предположим, что пенетрантность доминантного гена в семье 70%. Какова вероятность рождения ребенка с витилиго, если:

а) у одного из родителей имеется витилиго;

б) оба родителя здоровы, но их первый ребенок имеет витилиго?

11. Определите вероятность рождения в семье детей с различными формами цистинурии, если: у человека одна из форм цистинурии контролируется мутантным аллелем. У гомозигот по данному аллелю наблюдается образование цистиновых камней в почках, у гетерозигот – повышенное содержание цистина в моче.

а) у родителей повышенное содержание цистина в моче;

б) один из родителей был оперирован по поводу цистиновых камней в почках и в настоящее время здоров, а у второго повышенное содержание цистина в моче;

в) один из родителей был оперирован по поводу цистиновых камней в почках и в настоящее время здоров, второй страдает цистинурией.

12. Какова вероятность рождения в семье где мужчина с I группой крови, страдающий подагрой, женился на здоровой женщине, имеющей II группу крови.

а) здорового ребенка со II группой крови;

б) больного ребенка со II группой крови;

в) здорового ребенка с I группой крови;

г) больного ребенка с I группой крови?

13. Синдром Марфана наследуется как аутосомно-доминантный признак с перентрантностью 30%. Резус-отрицательность – аутосомно-рециссивный признак с полной пенетрантностью. Определите вероятность рождения в семье, где оба родителя гетерозиготны:

а) резус-положительного здорового ребенка;

б) резус-положительного больного ребенка;

в) резус-отрицательного здорового ребенка;

г) резус-отрицательного больного ребенка.

14. Постройте и проанализируйте родословные по заданию преподавателя.

Постройте родословную своей семьи.

Оформите работу как самостоятельную на отдельных листах в соответствии с планом:

Название: Родословная моей семьи. Изучение наследования _______ (назовите изучаемый признак).
Анамнез (составьте анамнез).
Условные обозначения по Г. Юсту (приведите все условные обозначения, которые встречаются в литературе при изучении данной темы.
Схема родословной (со всеми общепринятой нумерацией поколений и каждого члена родословной).
Анализ родословной, установление типа наследования. Дайте обоснование.
Генетический прогноз. Для этого установите возможные генотипы родственников пробанда и самого пробанда. Постройте генетический прогноз для потомства пробанда.
Примеры и клиническое проявление болезней с таким же типом наследования.
Список использованной литературы.

StudFiles.ru

Сущность и значение клинико генеалогического метода

41. Сущность и значение клинико-генеалогического метода, сбор данных для составления родословных, применение генеалогического метода.

Генеалогический метод, основные цели, задачи, этапы исследования

220. Клинико-генеалогический метод.

Методы изучения генетики человека

Клинико-генеологический метод

Читайте также